Research at the Department of Experimental Oncology (DEO) during the COVID-19 epidemics

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Sara Gandini wins a grant from Regione Lombardia to evaluate the effect of vitamin D administration on Covid-19 cancer patients

 

 

Sara Gandini will coordinate a study involving IEO scientists –Luca Mazzarella, Susanna Chiocca, Federica Facciotti, Loris Bernard, Massimo Barberis, the IEO Pharmacy, in particular Costantino Jemos, and the biologists, in particular Harriet Johansson, of the Cancer Prevention and Genetics Division–, the ASST Spedali Civili of Brescia, the ASST of Monza, and Milano Bicocca University, centers located in areas in Italy heavily hit by the Covid-19 epidemic, to evaluate the effect of vitamin D supplementation in cancer patients diagnosed with Covid-19, with non-severe symptoms, in order to potentiate their immune response and, as a consequence, reduce the percentage of Covid-19 infection-related hospitalization.

Vitamin D mainly derives from UV light-induced synthesis. However, our contemporary lifestyle, often limiting sun exposure, leads to a widely diffused vitamin D deficiency, or hypovitaminosis.

In particular, in the past months, home isolation imposed to limit the effects of the pandemic, further reducing sun exposure, has increased the risk of D hypovitaminosis.

In cancer patients, vitamin D levels are commonly lower compared to the general population and these patients are among the individuals with worse Covid-19 prognosis.

Several lines of evidence highlight the importance of vitamin D for human health: vitamin D administration is associated to reduced cancer-related deaths, vitamin D has a key role in the modulation of the immune system, vitamin D supplementation showed positive effects in patients with inflammatory bowel disease and reduced the incidence of upper airway infections, whereas vitamin D deficiency can increase the risk of airway infections. Furthermore, experiments in cell cultures suggest a direct antiviral effect of vitamin D.

The main goal of theCOVitaminD Trial: prevenzione di complicanze da COVID-19 in pazienti oncologicistudy, funded by Regione Lombardia, is to assess whether vitamin D supplementation, a therapy with well-known beneficial effects in cancer and devoid of side effects, may contribute to potentiate the immune response to Covid-19 infection in cancer patients with mild or no symptoms, in order to reduce the risk of severe Covid-19 complications and prevent hospitalization for Covid19-related pneumonia.

From a mechanistic point of view, the study is based on the hypothesis that vitamin D may have a threefold effect: 1) on the immune system, potentiating the response against the virus; 2) reducing the expression of ACE2  receptor –used by the virus to infect human cells– and the enzymes involved in glycosylation (post translational modification of the proteins that may alter their activity) of ACE2, limiting its activity and, as a consequence, reducing the virus efficiency of infection; 3) due to the direct effect on the microbiota (populations of microorganisms of the gut), which may be protective against infection.

This study will enable to assess the possibility that vitamin D may be able to prevent severe Covid-19 complications, thus avoiding cancer patient hospitalization.

Luca Mazzarella, Saverio Minucci and Pier Giuseppe Pelicci win a Regione Lombardia/Cariplo/FUV grant to study a new therapeutic strategy against coronaviruses

 

 

In the context of the call for proposals against Covid-19, Luca Mazzarella, Saverio Minucci and Pier Giuseppe Pelicci, in collaboration with Italfarmaco as industrial partner, Istituto Superiore di Sanità and Istituto Zooprofilattico di Lombardia ed Emilia Romagna, obtained a Regione Lombardia/Cariplo/FUV grant.

The project, titled “Epigenetic therapy for the treatment of coronavirus infections” aims at verifying the involvement of mechanisms of epigenetic control –which have been investigated by the three research groups as potential targets of anti-cancer therapies– in the innate immune response, particularly to SARS-CoV2 infection.

SARS-CoV2 virus has a genome made of single strand RNA. However, during replication, it’s generated double strand RNA. The generation of double strand RNA leads to the activation of cell mechanisms that sense the presence of double strand RNA and induce the response of the immune system. Coronaviruses express proteins able to inactivate the mechanisms by which cells sense the presence of double strand RNA, hence dysregulating the body response to viral infection: on one side, inducing an excessive inflammation, on the other side preventing the effective activation of specific cells of the immune system (T cells). These processes are controlled at the epigenetic level, namely through modifications of proteins associated with the DNA, the histones.

Cancer progression depends on epigenetic mechanisms as well; indeed, it has been previously shown that inhibition of LSD1 (lysine demethylase 1), protein involved in the control of histone methylation, is able to reduce or block tumor cell growth.

This project is based on the hypothesis that drugs acting on epigenetic mechanismscurrently under study as anti-cancer drugs– might also modulate the response against coronaviruses, enabling the body to eliminate the virus. Preventing virus replication, especially in the initial phases of the infection, would enable to halt disease progression before the appearance of severe symptoms.

Therefore, these studies will allow for the identification of effective therapies against coronaviruses, to be used in the treatment of Covid-19 patients, and at the same time, by studying critical mechanisms of response to viral infection, will enable to identify new therapeutic targets against future coronavirus infections.

Covid19 clinical trials geographical analysis.

Read the paper about the Semantic and Geographical Analysis of COVID-19 Trials.

Objective: Raise awareness for work-life balance and gender aspects while aiming for academic progress during the COVID-19 pandemic

The IEO is one of the 14 members of the EU-LIFE alliance to promote excellence in life sciences in Europe

All of the EU-LIFE Institutes and their employees are being confronted by multiple challenges posed by the COVID-19 pandemic. Political decisions and actions differ amongst EU countries and thus each EU-LIFE Institute has probably implemented different policies related to the conduct of research activities. In this context, we want to create awareness for work-life balance issues and gender aspects while aiming for academic progress during the pandemic.

The scientific and clinical professionals as well as administration and support staff are facing multiple stressful challenges because of the urge to continue working remotely, while balancing child and eldercare and dealing with fear, anxiety and social isolation. These responsibilities and threats are leading to a reduced number of effective working hours during the daytime and impact health and well-being of employees trying to overcome this daytime reduction by working during the late evening or even at night. Some work activities, such us laboratory work, cannot be conducted in a home office, limiting workers’ effectiveness and progress.

The EU-LIFE Gender Equality Working Group (GWG) highly appreciates the open acknowledgement of the above listed challenges by several EU-LIFE  directors  and would like to offer  the Working Group’s  support in  discussing  possible measures  minimizing negative effects for individual employees and their institute.

The mentioned work-life balance challenges might cause (or strengthen) a gender difference during this COVID-19 pandemic, as still today women tend to take the bigger share of caring responsibilities in many families. First analyses from journal editors disclose that during the COVID-19 pandemic women seem to publish less than they do normally, while men publish even more (in some research fields). Elsevier is planning to do a full analysis across all their journals how submission patterns for women and men have changed during the COVID-19 period (information received through personal communication).

The GWG will continue to monitor the effect of the COVID-19 pandemic on work-life balance and on gender differences and it will propose measures to counteract this. To start with, the GWG would encourage all EU-LIFE directors to openly discuss these topics in their institute and take possible effects of the COVID-19 pandemic into account when evaluating employees.

A Milano IEO «Covid-safe»: tamponi gratuiti per personale e pazienti

"CORRIERE DELLA SERA, 12 maggio 2020"

L’iniziativa dell’Istituto Europeo di Oncologia sostenuta dalla «Fondazione Europea Guido Venosta, l’uomo contro il cancro»​.

Tamponi per tutto il personale e per i pazienti ricoverati: succede all’Istituto Europeo di Oncologia (IEO) di Milano, dopo l’appello lanciato da un gruppo di scienziati a Governo e Regioni per impiegare laboratori e competenze per l’esecuzione dei test. L’appello era stato promosso dall’Imperial College di Londra, dalla rete degli Istituti di Ricerca Ricovero e Cura (IRCCS), compreso lo IEO, e dai principali Istituti di ricerca biomedica italiani. Diagnosi, mappatura della diffusione del contagio e ricerca della possibile immunità: sono i pilastri indicati dagli scienziati per ridurre i rischi di contagio, in attesa di cure e vaccini.

Rischi minimi di infezione
Il Laboratorio di ricerca dello IEO ha ottenuto il via libera dalla Regione Lombardia per processare i tamponi. Sono già in corso i test su pazienti e personale sanitario: l’obiettivo è garantire ai malati oncologici la continuazione delle cure in un ambiente a minimo rischio di infezione. Fondamentale il sostegno della «Fondazione Europea Guido Venosta, l’uomo contro il cancro», presieduta da Giuseppe Caprotti, poi affiancata da Francesco Niutta e Nicolò Fontana Rava, che ha donato 400mila euro per coprire il fabbisogno di reagenti per l’esecuzione e l’analisi di una prima tranche di 10mila tamponi. La collaborazione tra IEO e Fondazione Venosta si estende poi a un progetto di ricerca scientifica: insieme al Mount Sinai di New York e all’Università di Pavia, i ricercatori IEO hanno messo a punto un test per la ricerca di anticorpi anti Sars-CoV-2, autorizzato dalla Food and Drug Administration (FDA) per uso interno e sottoposto alle autorità competenti italiane.

Probabilità di reinfezione
I pazienti e il personale IEO saranno quindi sottoposti anche a test sierologici e i dati raccolti saranno utilizzati per stimare la probabilità di reinfezione da Sars-CoV-2 in soggetti con anticorpi e quindi già entrati in contatto con il virus. Un dato fondamentale per determinare il grado di protezione dei soggetti precedentemente infettati e la sua durata. I laboratori di ricerca IEO potranno analizzare tamponi e sieri effettuati anche in altre strutture che parteciperanno allo studio: i risultati della ricerca saranno messi a disposizione di tutta la comunità scientifica e delle istituzioni in una logica "open source". «Mettere in sicurezza il luogo di lavoro ed eseguire un progetto scientifico per determinare la sieroprotezione non sono due attività distinte — specificano Pier Giuseppe Pelicci, direttore della Ricerca IEO, e Fabrizio Mastrilli, direttore sanitario IEO —. Operativamente si basano sul medesimo programma che, se ben disegnato e coordinato, consente di realizzare simultaneamente entrambi gli obiettivi. Noi pensiamo non solo che si possa fare, ma che tutti gli enti e le aziende dovrebbero proteggere i propri lavoratori e utenti e contemporaneamente contribuire alla conoscenza necessaria per uscire dalla crisi». L’obiettivo finale è che il progetto possa diventare un modello di riferimento che induca altri laboratori di ricerca ad attivarsi, affiancandosi al lavoro delle istituzioni sanitarie pubbliche.

Abbiamo chiesto allo IEO di chiarirci alcuni punti del progetto. Verranno eseguiti solo tamponi o anche test sierologici?
«Entrambi. Il progetto Covid-safe prevede il monitoraggio del personale e dei pazienti con tamponi e sierologia. Sulla base di queste considerazioni testeremo personale sanitario, pazienti ricoverati in Oncologia medica e pazienti ricoverati chirurgici, per un numero totale previsto di 5.284 soggetti nei 4 mesi dello studio, con un totale di 12.813 tamponi, 24.461 test sierologici e 24.461 prestazioni infermieristiche».

Che cosa c’è in programma dopo l’esecuzione dei 10mila tamponi?
«La sperimentazione include un periodo di massimo 4 mesi per l’arruolamento dei soggetti e si protrae per altri 4 dopo che ogni soggetto è stato arruolato. Sulla base dei risultati dello studio e dell’evoluzione dell'epidemia decideremo come continuare il monitoraggio del personale e dei pazienti».

Come si è mosso lo IEO per proteggere i pazienti oncologici dal contagio?
«IEO ha messo in atto misure di compartimentalizzazione del personale e dei pazienti nello spazio (multiple aree di lavoro separate) e nel tempo (turni) e di tracciamento attivo della sintomatologia (mediante email e telefonate), in modo da identificare rapidamente i positivi sintomatici e mettere in atto procedure molto selettive di quarantena (per i dipendenti) e isolamento/trasferimento per i pazienti. In particolare, accanto a procedure nel tempo divenute standard, come misurare la temperatura e fare indossare mascherine chirurgiche a tutti quanti entrano in ospedale, abbiamo ridotto da subito l’affluenza di visitatori, accompagnatori e fornitori esterni, avviando sistemi di contatto a distanza (televisite, web app, triage clinici) per continuare a prenderci cura dei nostri pazienti. Il significato di “hospital safe o free” va letto nei fatti: non abbiamo avuto alcun focolaio interno (né tra gli operatori, né tra i pazienti) e siamo stati individuati dalla Regione quale “Centro Hub” per l’oncologia. Questo ha voluto dire essere in grado, in quanto ospedale “pulito”, di accogliere oltre 200 pazienti e le equipe di 14 ospedali regionali appartenenti a 10 “Centri Spoke” che hanno dovuto ridurre o interrompere la propria attività per ricoverare pazienti Covid. Infine, dalla prima settimana di maggio, è stato avviato un progetto di screening su tutti i pazienti a ricovero e sul personale con loro a contatto: tutti verranno sottoposti a tampone e test sierologici».

Nel periodo del lockdown gli accessi dei pazienti si sono ridotti?
«Sì, purtroppo in modo significativo. Per le prestazioni ambulatoriali, al netto delle aree di Chemioterapia e Radioterapia che hanno continuato ad operare a pieno regime, la riduzione è stata del 55%; i ricoveri sono diminuiti del 34%. Su questi dati ha particolarmente influito l’obbligo a non spostarsi dalle proprie regioni e a non uscire da casa. Abbiamo constatato come i pazienti, e più in generale i cittadini, non abbiano compreso che, per motivi di salute, questi obblighi non erano vincolanti».

Il test verrà riservato solo ai pazienti ricoverati?
«Sì. Per i pazienti ambulatoriali in terapia, IEO ha approntato (e sta ulteriormente espandendo) un sistema molto accurato di triage associato al mantenimento di norme di distanziamento, per mantenere i due settori (ricoverati e terapie day-hospital) separati e sicuri. Lo screening del personale sanitario genera un ulteriore livello di sicurezza per i pazienti ambulatoriali. Nel giro di pochi giorni si inizierà a utilizzare anche un’app».

IEO, al via il progetto “Covid-Safe”: tamponi e test gratuiti per personale e pazienti

"Il Sole 24 ORE, 12 maggio 2020"

La collaborazione tra l’ospedale e la Fondazione Venosta non si ferma alla messa in sicurezza dei pazienti oncologici, ma si estende a un progetto di ricerca scientifica. I dati raccolti saranno utilizzati per stimare la probabilità di reinfezione da Sars-CoV-2 in soggetti con anticorpi al virus.

Tamponi per tutto il personale e per i pazienti ricoverati. Ad eseguirli è l'Istituto Europeo di Oncologia (IEO), già attivo su questo fronte dal 23 aprile, dopo l'appello lanciato da un gruppo di scienziati il 26 marzo a governo e regioni per impiegare i propri laboratori e competenze per l'aumento del numero di tamponi virali.

L'appello era stato promosso dall'Imperial College di Londra, dalla rete degli Istituti di Ricerca Ricovero e Cura italiani (IRCCS), compreso IEO, e dai principali Istituti di Ricerca biomedica del Paese.

Diagnosi, mappatura della diffusione del contagio e ricerca della possibile immunità. Questi sono i pilastri indicati dagli scienziati per ridurre i rischi di contagio in attesa di cure e vaccini. Le istituzioni e i cittadini hanno ormai capito che questi saranno gli strumenti più efficaci da affiancare alla riduzione delle misure di contenimento.

Se da una parte Governo e istituzioni si sono dimostrati sensibili alle sollecitazioni dei ricercatori, dall'altra la risposta dei privati non si è fatta attendere, mettendosi a disposizione dei rappresentanti della comunità scientifica italiana e alla loro proposta di un piano d'azione nazionale anti-contagio.

La “Fondazione Europea Guido Venosta, l'uomo contro il cancro” rappresentata dal presidente Giuseppe Caprotti, affiancato da Francesco Niutta e Nicolò Fontana Rava, si è messa in contatto con i professori Pier Giuseppe Pelicci e Gioacchino Natoli dello IEO, Ruggero De Maria dell'Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma, Emilio Hirsch dell'Università degli Studi di Torino e Paolo Vineis dell'Imperial College di Londra, promotori dell'appello, per capire quale tipo di aiuto fosse necessario.

Il primo passo è il sostegno all'attività del Laboratorio di Ricerca dello IEO, che ha già ottenuto il via libera dalla Regione Lombardia per processare i tamponi. La struttura ha già iniziato a eseguire i test sui pazienti e personale sanitario di IEO. L'obiettivo è garantire ai pazienti oncologici la continuazione delle cure in un ambiente a minimo rischio di infezione.

Per proseguire e mantenere nel tempo l'attività di esecuzione dei tamponi diventa fondamentale il sostegno della Fondazione Europea Guido Venosta, che in questa fase iniziale ha messo a disposizione una donazione di 400.000 euro per coprire il fabbisogno di reagenti per l'esecuzione e l'analisi di una prima tranche di 10.000 tamponi.

La collaborazione tra IEO e Fondazione Venosta non si ferma all'esecuzione dei tamponi e la messa in sicurezza dei pazienti IEO, ma si estende a un progetto di ricerca scientifica. Insieme al Mount Sinai di New York e all'Università di Pavia, i ricercatori IEO hanno messo a punto un test per la ricerca di anticorpi anti Sars-Cov-2, già autorizzato dall'FDA per uso interno e sottomesso alle autorità competenti italiane.

I pazienti e il personale saranno quindi sottoposti anche a test sierologici, in coordinamento con gli studi condotti dall'Istituto Superiore della Sanità e dall'Istat, e i dati raccolti saranno utilizzati per stimare la probabilità di reinfezione da Sars-CoV- 2 in soggetti con anticorpi, e quindi precedentemente venuti in contatto con il virus.

I laboratori di ricerca IEO avranno una capacità di analisi dei tamponi e sieri che verranno usate per estendere lo studio ad altre strutture che parteciperanno allo studio. I risultati e i dati della ricerca saranno messi a disposizione di tutta la comunità scientifica e delle istituzioni in una logica completamente “open source”.

"Mettere in sicurezza il luogo di lavoro ed eseguire un progetto scientifico per determinare la sieroprotezione non sono due attività distinte - specificano Pier Giuseppe Pelicci, direttore della Ricerca IEO e Fabrizio Mastrilli, direttore Sanitario IEO - Operativamente si basano sul medesimo programma che, se ben disegnato e coordinato, consente di realizzare simultaneamente entrambi gli obiettivi. Noi pensiamo non solo che si possa fare, ma che tutti gli enti e le aziende dovrebbero fare questo: proteggere i propri lavoratori e utenti e contemporaneamente contribuire alla conoscenza necessaria per uscire dalla crisi."

L'obiettivo finale è dunque che questo esempio possa diventare un modello di riferimento per analoghi progetti, un precedente che induca altri laboratori di ricerca ad attivarsi, affiancandosi al lavoro delle istituzioni sanitarie pubbliche.

Il progetto Covid-safe prevede il monitoraggio del personale e dei pazienti con tamponi e sierologia. Sulla base di queste considerazioni verranno testati personale sanitario, pazienti ricoverati in oncologia medica e pazienti ricoverati chirurgici, per un numero totale previsto di 5.284 soggetti nei 4 mesi dello studio, con un totale di 12.813 tamponi, 24.461 test sierologici e 24.461 prestazioni infermieristiche. È previsto anche l’utilizzo di una app dalla prossima settimana.

Sulla base dei risultati dello studio e dell’evoluzione dell'epidemia si deciderà come continuare il monitoraggio del personale e dei pazienti.

Lockdown: keeping research on track

Gioacchino Natoli, Saverio Minucci, Pier Giuseppe Pelicci, "Nature Correspondence, April 30 2020"

As researchers in one of the regions most severely affected by COVID-19, we have been able to continue our work by using a rigid system of 24-hour shift-working that complies with the Italian government’s strict lockdown conditions.

Under this scheme, group leaders allocated volunteers from their teams to one of three shifts, taking into account ethical issues around sample handling and the cost and relevance of ongoing experiments. The shifts run from 05:00 until 12:00, 12:30 to 17:30 and 18:00 to 04:00; time between shifts is used to sanitize exposed surfaces. Laboratory occupancy at any one time is 10–15% of normal, optimizing safety. For experiments that take longer than a single shift, researchers modify their protocols — for example, by freezing samples — or ask colleagues on the next shift to take over.

People must self-report their health status before coming in: anyone knowingly exposed to or showing symptoms of coronavirus infection is excluded. And those sharing a work space with an individual who develops symptoms, or has come into contact with a symptomatic person, are immediately quarantined and medically tested if necessary (the department is a certified centre for SARS-CoV-2 diagnostic testing).

Untapped potential: More US labs could be providing tests for coronavirus

An online survey reveals bottlenecks and challenges and barriers faced by more than 1,700 biology labs.

Amy Maxmen, "Nature News April 21 2020"

A survey of more than 4,000 researchers in the United States suggests that better coordination at an institutional and national level could make hundreds of thousands more tests for coronavirus available. The survey was prompted by a Nature investigation published on 9 April, revealing that several top university laboratories that have received regulatory approval to process tests for SARS-CoV-2 are operating at half their potential capacity.

Testing is urgently needed. Hospitals continue to face delays in providing test results, and nursing homes, homeless shelters and other shared-living facilities report a lack of tests for screening at-risk residents. US officials mainly agree that more testing is needed if they are to loosen social-distancing and lockdown measures.

To find out what is preventing molecular-biology laboratories from helping with this effort, Giovanni Paternostro, a biomedical researcher at Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute in La Jolla, California, and Joshua Graff Zivin, an economist at the University of California, San Diego, sent a survey to 35,000 principal investigators who had received grants from the US National Institutes of Health (NIH) in 2018.

Of the more than 4,000 researchers who responded within the first week, about 130 were already running tests to detect the new coronavirus. Nearly 1,600 said that they had the main tool needed to run tests, a real-time PCR machine, and operated under the biosafety conditions required for working with pathogenic organisms such as coronavirus. But they were not testing.

Both groups — those who are testing and those who could — were asked what they would need to process more tests or to begin testing. Resources such as reagents and funding were a popular response for both groups, as was coordination by the NIH or their own institution. About 95% of labs not currently testing said they needed more information on protocols and regulations, such as the key Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certification for providing clinical test results. But 43% of labs currently doing testing said that they could do with more information in these areas as well.

Almost 1,000 investigators left comments, with many describing the bottlenecks they face or their interest in assisting with the coronavirus response in other ways. One respondent, George Murphy, a stem-cell biologist who is running a coronavirus-testing operation at the Boston University School of Medicine in Massachusetts, says the survey and comments made him realize how lucky he was that his administrative leaders were flexible and pushed hard through regulatory hurdles. “Coordination at the institutional level was key,” he says.

PER LA RIPRESA L'UNICA BUSSOLA È LA SCIENZA

"Il Sole 24 ORE, 16 aprile 2020"

La Fase 2 della gestione dell'epidemia potrebbe sortire effetti drammatici se non fosse organizzata tenendo conto delle informazioni scientifiche disponibili riguardo alla circolazione del virus e allo stato di immunità degli individui. Dobbiamo ripartire subito, ma è necessario ripartire bene.
L'implementazione della Fase 2 non può non considerare tre premesse scientifiche essenziali e le relative conseguenze operative.
Nonostante il calo significativo dei nuovi contagi, la circolazione del virus è ancora alta. Il numero di casi attivi di infezione da Sars-Cov2 al momento è ancora estremamente elevato. 

FASE 2, LA BUSSOLA DEV'ESSERE LA SCIENZA

Inoltre, i casi di positività al Sars-Cov2 conteggiati finora sono una frazione, probabilmente minoritaria, del totale dei contagiati. Molti contagi rimangono non diagnosticati, in quanto poco sintomatici o non sintomatici o per la limitata disponibilità dei test diagnostici, ma sono ugualmente pericolosi in termini di trasmissione. Nel prossima futuro, l'entità della circolazione del virus nella popolazioni dipenderà ancora dalle misure di contenimento messe in atto. Tuttavia, esiste un consenso pressoché unanime sul fatto che nessuna di queste misure porterà all'azzeramento della circolazione del virus nella popolazione e quindi dei nuovi contagi. Quindi, la Fase 2 sarà una fase di coesistenza con il virus, il cui impatto dovrà essere attivamente e rigorosamente limitato con misure preventive e di controllo senza precedenti.

Il concetto di patente di immunità non ha attualmente fondamento scientifico. Indipendentemente dalla validazione dei test sierologici utilizzati, pur necessaria, non esiste al momento alcun test di laboratorio che consenta di stabilire con certezza la resistenza alla reinfezione degli individui portatori di anticorpi contro Sars-Cov2. Questo perché non esiste alcuna dimostrazione scientifica definitive che la presenza di anticorpi circolanti contro Sars-Cov2 in individui guariti determini la resistenza dell'individuo a una nuova infezione. Quindi non si può rilasciare alcun "patentino di immunità".

Sperimentazioni cliniche per stabilire il grado della risposta immunitaria protettiva contro la reinfezione e la sua durata sono in corso in Italia e altrove e cominceranno a darci delle informazioni nei prossimi mesi. In assenza di dati certi, è bene evitare semplici equivalenze tra presenza di anticorpi e resistenza all'infezione. Non si è ancora stabilito se esiste immunità di gregge. La comunità scientifica è pressoché unanimemente concorde con l'escludere l'attuale esistenza di un'immunità di gregge in grado di contenere la successiva diffusione del virus nella popolazione. I cosiddetti studi di sieroprevalenza, consistenti nella determinazione dei livelli di anticorpi nel siero in campioni rappresentativi dell'intera popolazione italiana o di specifiche comunità, stanno per essere avviati anche grazie alla validazione di nuovi test sierologici.

Tuttavia è estremamente improbabile che, anche nel caso in cui si dimostrasse l'esistenza di una risposta immunitaria protettiva durevole, il numero di persone immunizzate al momento attuale sia sufficiente a conferire un'immunità di gregge. Queste tre premesse impongono altrettanti princìpi imprescindibili per la ripresa delle attività produttive.

Innanzitutto occorre precisare che la tempestiva identificazione attraverso il "tampone" dei soggetti contagiosi è un caposaldo essenziale e imprescindibile per la ripresa di un numero progressivamente maggiore di attività. L'assunto che la necessità di test di identificazione del virus attraverso i tamponi diminuirà nelle fasi successive dell'epidemia è profondamente errato: all'aumentare della circolazione della popolazioni e delle attività lavorative corrisponderà un aumento della circolazione del virus e di conseguenza un aumento molto consistente della necessità di eseguire tamponi per la rapida identificazione e l'isolamento dei soggetti infetti e dei loro contatti. Ancorché il numero dei tamponi sia aumentato significativamente, il numero di test in Italia è insufficiente perfino alla gestione ordinaria nelle attuali condizioni di lockdown, come indicato chiaramente dalla osservazione che il numero di nuovi casi identificati oscilla parallelamente al numero di tamponi eseguiti.

Sottolineiamo quindi ancora una volta la assoluta necessità di un significativo aumento del numero dei laboratori in grado di eseguire analisi su tamponi e di un adeguato  coordinamento su ampia scala delle attività di acquisto e distribuzione dei test e delle attrezzature.

Inoltre, dobbiamo considerare che la ripresa non può prescindere dalla disponibilità di dispositivi di protezione individuale e da un'accurata definizione e intensificazione delle procedure di sanificazione degli ambienti ad alta circolazione di persone (inclusi, ma non solo, le aree produttive delle fabbriche, i supermercati, i mezzi di trasporto, il cui utilizzo aumenterà con l'aumentare della forza lavoro in movimento). Evidenze sperimentali recenti hanno dimostrato la lunga persistenza del virus sulle superfici contaminate (plastica, metallo e cartone). Pure in assenza di una misurazione rigorosa del rischio infettivo generato da superfici contaminate rispetto a quello legato alla presenza del virus nell'aria, l'impiego corretto di dispositivi di protezione individuale e l'adeguata sanificazione delle superfici contribuiranno a ridurre significativamente l'esposizione al virus negli ambienti a maggior rischio di contagio.
Infine, è evidente che, a causa della persistente circolazione del virus, la diluizione della forza lavoro in turni e ambienti, combinata con l'esecuzione di tamponi seriali e il tracciamento saranno essenziali per la ripresa in sicurezza. Il virus continuerà a essere presente e circolare nella popolazione nei mesi a venire, con un potenziale aumento proporzionale alla entità e alla rapidità della ripresa delle attività produttive.

La ripresa (comunque inevitabilmente parziale) delle attività lavorative in questa situazione richiederà quindi la definizione di modalità innovative di organizzazione del lavoro basate su:

  • distribuzione e diluizione della forza lavoro nel numero massimo possibile di turni e ambienti separati
  • analisi seriali attraverso tampone per la tempestiva identificazione dei contagiati
  • tecnologie di tracciamento in ambienti esterni (tramite Gps) e interni (sensori portatili) per la tempestiva quarantena dei soggetti contagiosi e dei loro contatti.

In conclusione, se gli sforzi messi in campo fino ad ora sono stati di portata enorme, la ripresa delle attività in presenza di una elevata e persistente circolazione virale richiederà sforzi organizzativi, sanitari ed economici di portata ancora maggiore perché l'intero processo possa andare a buon fine. È necessario pertanto adottare un nuovo approccio che si faccia forte delle risorse che la comunità scientifica del paese può offrire, altrimenti gli sforzi sostenuti fino a oggi per mantenere il distanziamento sociale saranno vanificati in breve tempo.

La scienza continuerà a offrire il proprio contributo ad acquisire con il necessario rigore le conoscenze necessarie ad aumentare l'efficienza, la rapidità e la sicurezza di questo delicatissimo processo.

Andrea Crisanti, Università degli Studi di Padova
Ruggero De Maria, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
Gioacchino Natoli, Istituto Europeo di Oncologia, Irccs, Milano
Pier Giuseppe Pelicci, Direttore Area Ricerca, Istituto Europeodi Oncologia, Irccs, Milano
Paolo Vineis, Imperial College, London

 

 

Aumentare i test è critico per interrompere la catena di contagio. I laboratori di ricerca di tutta italia si mettono a disposizione

 

I laboratori di ricerca italiani uniti in rete possono contribuire a fermare l’accelerazione della pandemia COVID-19. Con una lettera aperta al Presidente del Consiglio e ai Governatori delle Regioni rappresentanti della comunità scientifica italiana hanno proposto un piano d’azione nazionale anti-contagio che vede il consenso compatto della maggioranza dei direttori degli IRCCS e dei principali Istituti di Ricerca Biomedica nonché di una larga fascia degli scienziati con competenze di biologia molecolare e biotecnologie del nostro Paese. Risorse intellettuali e competenze tecnologiche di alto livello per l’esecuzione dei test diagnostici per l’identificazione del virus sono disponibili su tutto il territorio nazionale da subito e a costo di personale e attrezzature pari a zero, e quindi senza imporre ulteriori aggravi in un paese già allo stremo.

Ecco una sintesi dell’idea e la proposta: i modelli matematici delle curve di contagio e le analisi dirette sulle popolazioni colpite indicano l’esistenza di una percentuale di soggetti asintomatici o con sintomi lievi molto elevata sul totale dei contagiati. È stimato che queste infezioni non documentate abbiano una potenzialità di contagio per individuo pari a circa la metà rispetto alle infezioni documentate clinicamente. Pertanto i soggetti non sintomatici o lievemente sintomatici non solo non sono innocui dal punto di vista della diffusione del contagio, ma di fatto rappresentano la sorgente principale di disseminazione del virus nella popolazione. Appare quindi evidente come l’identificazione precoce di casi asintomatici o paucisintomatici e l’immediato isolamento degli stessi e dei contatti diretti possano consentire un’efficace riduzione della diffusione dell’epidemia.

Pertanto le attuali strategie di contenimento basate sulla identificazione dei soli soggetti sintomatici non sono sufficienti alla riduzione rapida della estensione del contagio nelle popolazioni affette.

D’altra parte, l’estensione a tappeto dei test diagnostici non è una strategia percorribile per l’ampiezza della popolazione interessata, la limitata disponibilità di kit diagnostici prontamente utilizzabili e i pochi laboratori autorizzati ad eseguire i test.

Il coinvolgimento ampio delle competenze tecnologiche disponibili sul territorio nazionale può consentirci di eseguire test ripetuti sulle categorie ad alto rischio di infezione, alto numero di contatti e che non possono essere sottoposti a provvedimenti restrittivi: tutto il personale sanitario (medici, infermieri, personale di supporto ospedaliero, personale delle ambulanze, farmacisti); tutto il personale con ampia esposizione al pubblico e parte di servizi essenziali (personale di tutti i servizi commerciali aperti quali forniture alimentari, edicole, poste; autisti di mezzi pubblici e taxi; addetti alle pompe funebri; addetti alla pubblica sicurezza e a filiere produttive essenziali).

Tecnologie ad alta processività, commerciali e non commerciali, per la rapida estensione del numero dei test sono disponibili da poche settimane e possono essere validate ed implementate su ampia scala in tempi ragionevolmente rapidi. Tecnologie più avanzate per una diagnosi rapida possono essere sviluppate e rese e disponibili per le fasi successive dell’epidemia.

Un sistema di laboratori a rete diffuso in maniera capillare sul territorio nazionale e fondato sulle competenze disponibili nei centri di ricerca italiani può mettersi al lavoro da subito.

Le risorse intellettuali e tecnologiche in Italia ci sono e sono ai massimi standard: perché non si utilizzano di fronte alla pandemia più drammatica del terzo millennio? Si chiedono gli scienziati. E ancora più preoccupati si domandano: la nostra proposta ha carattere di urgenza, perché la politica non coglie immediatamente questa opportunità?

Prof. Ruggero De Maria, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
Prof. Andrea Graziani, Università degli Studi di Torino
Prof. Emilio Hirsch, Università degli Studi di Torino
Prof. Gioacchino Natoli, Istituto Europeo di Oncologia, IRCCS, Milano
Prof. Pier Giuseppe Pelicci, Direttore Area Ricerca, Istituto Europeo di Oncologia, IRCCS, Milano
Prof. Giorgio Stassi, Università degli Studi di Palermo
Prof. Paolo Vineis, Imperial College, London

Comunicazioni dettagliate

 

 

 

Lettera aperta a:

Presidente del Consiglio dei Ministri, Dott. Giuseppe Conte
Ministro della Salute, Dott. Roberto Speranza
Ministro dell’Istruzione, Università e Ricerca, Dott. Gaetano Manfredi
Ministro dell’Innovazione Tecnologica e della Digitalizzazione, Dott. Paola Pisano
Presidente dell’Istituto Superiore di Sanità, Dott. Silvio Brusaferro
Presidente del Consiglio Superiore di Sanità, Dott. Franco Locatelli
Presidenti delle Regioni Italiane, Vito Bardi, Stefano Bonaccini, Luca Ceriscioli, Alberto Cirio, Vincenzo De Luca, Michele Emiliano, Massimo Fedriga, Attilio Fontana, Antonio Fosson, Arno Kompatscher, Marco Marsilio, Sebastiano Musumeci, Enrico Rossi, Jole Santelli, Christian Solinas, Donatella Tesei, Donato Toma, Giovanni Toti, Luca Zaia, Nicola Zingaretti

Vista la drammatica emergenza in cui si trova il nostro paese abbiamo ritenuto un nostro dovere civico intervenire in quanto scienziati forniti di competenze tecniche e di accesso ad infrastrutture tecnologiche di potenziale pubblica utilità.

È evidente la necessità di avvalersi di tutte le infrastrutture e le competenze di alta tecnologia attualmente disponibili sul territorio per contrastare la diffusione del SARS-CoV2 in Italia. In molti altri Paesi (tra i quali Cina, Francia, Austria e Germania) laboratori accademici con elevate competenze sono stati cooptati al fine di fornire apparecchiature e personale per la estensione dei test diagnostici. In Italia esiste una comunità straordinaria di ricercatori che potrebbe contribuire da subito e in maniera molto significativa ed a costo zero all’attuale situazione di emergenza.

Analisi matematiche dell’andamento dell’epidemia indicano l’esistenza di una percentuale di soggetti asintomatici o pauci-sintomatici con capacità di trasmettere il contagio superiore all’80% del totale degli infetti. Pertanto, i soggetti non sintomatici o lievemente sintomatici di fatto rappresentano la sorgente principale di disseminazione del virus nella popolazione.

Pertanto le attuali strategie di contenimento basate sulla identificazione dei soli soggetti sintomatici non sono sufficienti alla riduzione rapida della estensione del contagio nelle popolazioni affette.

D’altra parte, l’estensione a tappeto dei test diagnostici non è una strategia percorribile al momento attuale a causa dell’ampiezza della popolazione interessata, della limitata disponibilità di kit diagnostici prontamente utilizzabili e della limitata disponibilità di laboratori attrezzati per l’esecuzione del test.

Questo limite ci impone la necessità di mappare laboratori e aziende biotecnologiche adeguatamente attrezzati sul territorio nazionale da coinvolgere da subito per la messa a punto e l’esecuzione dei test sulle categorie ad alto rischio di infezione e alto numero di contatti: tutto il personale sanitario (medici, infermieri, personale di supporto ospedaliero, personale delle ambulanze, farmacisti, addetti alle pompe funebri); tutto il personale con ampia esposizione al pubblico e parte di servizi essenziali (personale di tutti i servizi commerciali aperti quali forniture alimentari, edicole, poste; autisti di mezzi pubblici e taxi; addetti alla pubblica sicurezza e a filiere produttive essenziali).
Tecnologie commerciali e non commerciali per l’estensione del numero dei test sono disponibili da poche settimane e possono essere valutate, validate ed implementate su ampia scala in tempi ragionevolmente rapidi. Altre tecnologie possono essere rapidamente messe a punto per le fasi successive dell’epidemia.

Questa lettera aperta ha circolato per poche ore ed ha raccolte solo alcune delle firme dei colleghi esperti in tecnologie di analisi di RNA/DNA e/o con ruoli istituzionali in Istituti di Ricerca Italiani ed ha lo scopo di coinvolgere rapidamente le migliori competenze nazionali per affrontare questa emergenza.

Il documento presenta delle considerazioni scaturite da discussioni avvenute spontaneamente nell’ultima settimana, inizialmente con lo scopo di condividere esperienze delle istituzioni di appartenenza e/o competenze in aree di potenziale rilevanza per lo sviluppo di test per la diagnosi di Coronavirus.

Vista la drammatica emergenza in cui si trova il nostro paese abbiamo ritenuto un nostro dovere civico, da scienziati e da cittadini, organizzare queste considerazioni in un breve testo. Al di là del nostro specifico contributo è evidente la necessità di avvalersi di tuti gli strumenti tecnologici disponibili per contrastare il contagio nel Paese. In Italia esiste una comunità straordinaria di ricercatori che potrebbe contribuire in maniera attiva e molto significativa all’attuale situazione di emergenza.

Sebbene immaginiamo che i colleghi del Comitato Scientifico siano giunti a considerazioni analoghe, abbiamo comunque ritenuto opportuno inviarvi questo piccolo contributo nella possibilità che possa essere di aiuto.

In aggiunta a questo documento, durante le discussioni avvenute nell’ultima settimana abbiamo analizzato in dettaglio alcune soluzioni tecniche per: i) l’esecuzione dei test ad alta processività, utilizzando kit immediatamente disponibili e già validati; ii) la messa a punto e validazione di processi produttivi home-made e iii) la messa a punto e validazione di test rapidi (<1h) e senza macchinari complessi adatti a “points-of-care” locali. Siamo disponibili a organizzare un documento tecnico che serva per estendere tali abalisi a tutte le competenze specifiche presenti nel Paese e discutere la loro implementazione rispetto alle esigenze e disponibilità di ciascuna delle nostre Regioni.

La modellizzazione delle curve di contagio (Science 2020, PMID: 32179701) indica l’esistenza di una percentuale di soggetti asintomatici o con sintomi lievi o di breve durata pari a una percentuale tra l’82 e il 90% del totale. E’ stimato che queste infezioni non documentate abbiano una potenzialità di contagio per individuo pari a circa la metà rispetto alle infezioni documentate clinicamente. Pertanto, differentemente dall’infezione da SARS-CoV1, i soggetti non sintomatici o lievemente sintomatici non solo non sono innocui dal punto di vista della diffusione del contagio, ma di fatto rappresentano la sorgente principale di disseminazione del virus nella popolazione.

Pertanto le attuali strategie di contenimento basate sulla identificazione dei soli soggetti sintomatici non sono sufficienti alla riduzione rapida della estensione del contagio nelle popolazioni affette.

D’altra parte, l’estensione a tappeto dei test diagnostici non è una strategia percorribile al momento attuale a causa di diversi fattori:
1) l’ampiezza della popolazione interessata.
Questo ci impone la necessità di selezionare categorie ad alto rischio e ampio potenziale diffusivo da sottoporre a test;
2) la limitata disponibilità di kit diagnostici ad alta processività prontamente utilizzabili.
Ciò impone la necessità di i) approvvigionamento di kit commerciali ad alta processività di recente
introduzione e ii) produzione kit home-made adeguatamente validati e con protocolli rapidamente condivisibili;
3) la limitata disponibilità di laboratori attrezzati per l’esecuzione del test in termini di macchinari, personale e dispositivi/logistica di sicurezza.
Questo limite ci impone la necessità di mappare laboratori attrezzati sul territorio da cooptare per l’esecuzione dei test.

Infine, i modelli matematici indicano come l’identificazione precoce di casi asintomatici o paucisintomatici e l’immediato isolamento degli stessi e dei contatti diretti attraverso sistemi di tracciatura rapida attraverso GPS o applicazioni mobili possa consentire un’efficace riduzione della pendenza delle curve di contagio.

Sulla base delle suddette evidenze appare opportuna e urgente una strategia di contenimento organizzata in due fasi:

FASE 1. CONTENIMENTO DELLA ATTUALE EMERGENZA

1) Potenziamento della processività della esecuzione dei test diagnostici molecolari nei laboratori attualmente certificati e rapida certificazione di nuovi laboratori.

2) Estensione del test alle fasce di popolazione a maggiore rischio e capacità di diffusione del contagio:
a) personale sanitario (medici, infermieri, personale di supporto ospedaliero, personale delle ambulanze, farmacisti, addetti alle pompe funebri);
b) personale con ampia esposizione al pubblico e parte di servizi essenziali (personale di tutti i servizi commerciali aperti quali forniture alimentari, edicole, poste; autisti di mezzi pubblici e taxi; addetti alla pubblica sicurezza e a filiere produttive essenziali).

3) Ripetizione periodica del test molecolare sul suddetto personale fino a data da destinarsi.

Azioni necessarie per l’implementazione della Fase 1
a) Approvvigionamento e validazione di kit commerciali ad alta processività recentemente immessi sul mercato e basati su PCR per l’identificazione diretta degli acidi nucleici virali.
b) Mappatura sul territorio nazionale, e loro coinvolgimento, di laboratori pubblici e privati con basso carico di lavoro routinario e forniti di strumentazione e personale competente nella esecuzione delle tecnologie richieste (inclusi istituti zooprofilattici e per analisi di prodotti agroalimentari).
c) Sviluppo rapido di kit home-made sulla base di protocolli condivisi dalla comunità scientifica.
d) Esplorazione della possibilità di utilizzo di tecniche di tracciatura GPS o applicativi mobili dei contatti di individui positivi al fine di sottoporre a quarantena immediata gli individui a rischio.

FASE 2. ADATTAMENTO DEL SISTEMA DI SORVEGLIANZA E PRODUTTIVO PER LA GESTIONE DELLE CODE DELLA PANDEMIA E DI EVENTUALI ONDATE EPIDEMICHE FUTURE

1) Attività di sviluppo tecnologico volte alla messa a punto di test rapidi (40-60 min.) per screening sul posto (Point-of-care tests, POCT) basati sulla identificazione di acidi nucleici virali.

[Nota: gli attuali test sierologici “rapidi”, es. Biomedomics Inc., misurano gli anticorpi contro SARS-CoV2 e pertanto non forniscono risultati positivi nelle fasi iniziali di infezione. Pertanto la positività del test può indicare una infezione risolta e la sua negatività non esclude una malattia in atto. Tali test risulteranno tuttavia utili in una seconda fase per determinare lo stato di immunizzazione della popolazione dopo la prima ondata epidemica].

Azioni necessarie
a) Identificazione di laboratori e istituti di ricerca nazionali ed esteri con competenze necessarie per l’ottimizzazione delle suddette tecnologie.
b) Avvio di attività coordinate di ricerca e sviluppo.
c) Promozione di accordi fra regioni e atenei/centri di ricerca per permettere il reclutamento temporaneo di personale dei dipartimenti preclinici per tenere il passo della diagnostica COVID incluso il possibile trasferimento temporaneo di apparecchiature per l’automazione e l’esecuzione delle analisi in alto “throughput”.

[Nota: Sono in fase di sviluppo presso il Broad Institute at Harvard and MIT e la Mammoth Biosciences di San Francisco due piattaforme basate su “stick” diagnostici per l’esecuzione rapida del test molecolare in strutture da campo.

2) Produzione su larga scala di kit di validazione basati sulla identificazione di acidi nucleici virali.

Azioni necessarie
a) Consolidamento di una rete di laboratori forniti delle necessarie tecnologie e autorizzati alla loro esecuzione.
b) Produzione o acquisizione dei reagenti necessari per garantire il numero necessario di test.

3) Validazione, valutazione etico-legale ed implementazione di sistemi di tracciatura attiva tramite GPS dei contatti di individui positivi.

In seguito all’effetto delle strette misure di contenimento, la riduzione dei nuovi casi sarà seguita dal ritorno alle normali attività lavorative e sociali. Per evitare il rischio di un ritorno dei contagi, è auspicabile che ci si doti di ausili informatici in grado di tracciare i contatti delle nuove persone trovate positive al virus sull’esempio dell’App sviluppata dall’MIT che permette il tracciamento rispettando la privacy.

Azioni necessarie
a) Creazione di un team multidisciplinare composto da epidemiologi, data scientist, ingegneri elettronici ed informatici, bioeticisti ed infettivologi per la scelta e l’implementazione del tracciamento dei contatti, la scelta delle aree geografiche, dei tempi e delle modalità del tracciamento.
b) Esplorazione della possibilità tecnico-legale di utilizzo di tecniche di tracciatura GPS o applicativi mobili dei contatti di individui positivi che preservino la privacy, al fine di incoraggiarli a sottoporsi a test e, in caso di positività, a quarantena.

4) Adattamento del sistema di sorveglianza e produttivo per la gestione delle code della pandemia e di ondate epidemiche future.

a) Implementazione di una rete permanente di laboratori analitici ad elevata automazione, capaci di analisi molecolari e/o sierologiche/mese.

b) Potenziamento di attività di ricerca e sviluppo volte alla messa a punto di kit diagnostici e test rapidi molecolari e sierologici.

c) Potenziamento della capacità produttiva nazionale nel settore della diagnostica.

Azioni necessarie
a) Sulla base dell’esperienza acquisita durante la fase 1, elaborazione di specifiche tecniche per l’implementazione di laboratori ad elevata automazione, ivi compreso il software di gestione dei campioni (LIMS). Le apparecchiature e il software dovranno avere configurazione di tipo “open” in modo da permettere l’uso di kit sviluppati dal sistema di ricerca e produttivo nazionale e non ingenerare dipendenza da un singolo fornitore o gruppo di fornitori. Acquisizione delle nuove apparecchiature e del software necessario tramite gare e restituzione delle apparecchiature acquisite durante la fase 1 alle loro istituzioni di appartenenza.
b) Bandi per l’assunzione di personale specializzato per la gestione di tale rete di laboratori.
c) Bandi di ricerca applicata per lo sviluppo di kit diagnostici (molecolari e sierologici) ivi compresi test rapidi da effettuare presso i “point of care”.
d) Bandi per il trasferimento nel sistema industriale del know-how sviluppato al punto c).

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